邵峰院士细胞焦亡研究成果入选近20年免疫学20项标志性进展

编辑 | 王多鱼排版 | 水成文

在庆祝创刊20周年之际，《自然·免疫学综述》（Nature Reviews Immunology）邀请做出突出贡献的科学家为20周年特刊撰写了20篇文章，来回顾过去20年免疫学领域的20项标志性进展。

北京生命科学研究所邵峰院士有关细胞焦亡的研究成果成功入选。

早在上世纪八九十年代，人们便观察到细菌毒素刺激或细菌感染的巨噬细胞会发生细胞死亡，且这种形式的细胞死亡需要caspase-1的参与。在较长一段时间里，这种细胞死亡方式都被误认为是“细胞凋亡”。2001年，Cookson BT 和 Brennan MA 将这种形式的细胞死亡命名为焦亡（pyroptosis）。

后来研究发现，炎性caspase（caspase-1，-4，-5，-11）的激活都可以引起细胞焦亡。其中经典炎症小体可以激活caspase-1，而细菌的脂多糖可以直接被caspase-4/5/11识别并将其激活。但炎性caspase导致细胞焦亡的具体机制并不清楚。

2015年，邵峰院士团队在《自然》（Nature）杂志发表研究论文，与 Vishva Dixit 团队同时报道 gasdermin D（GSDMD）是caspase-1和caspase-4/5/11共同的底物。caspase-1和caspase-4/5/11可裂解GSDMD，通过释放裂解的GSDMD N端结构域，进而诱导焦亡的发生。

2016年，邵峰院士及其他课题组进一步阐述了GSDMD引起细胞焦亡的具体机制。GSDMD由N端结构域（GSDMD-N）和C端结构域（GSDMD-C）组成，GSDMD-N具有内在的打孔活性，在全长状态下，GSDMD-C可抑制GSDMD-N的活性。GSDMD被切割活化后，释放的GSDMD-N可以结合膜脂质并形成孔道，进而导致细胞因子和各种细胞质内容物的释放，最终导致胞膜破裂引起细胞焦亡的发生。

在人类中，gasdermin家族一共有六个基因（GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5和DFNB59）。除DFNB59外，其他五个gasdermins的N端结构域均可诱导焦亡的发生。但与GSDMD不同的是，其他gasdermins不被炎性caspases切割。

2017年，邵峰院士课题组在《自然》（Nature）发文报道GSDME可被caspase-3特异性切割并激活，进而导致了焦亡的发生。Caspase-3长期以来被认为是细胞凋亡的标志，这一发现刷新了人们对程序性细胞死亡的理解。

2020年，邵峰院士课题组在《科学》（Science）发文，首次揭示了细胞毒性淋巴细胞分泌的颗粒酶 A（Granzyme A）通过切割 GSDMB 引发细胞焦亡的重要机制，这项发现改写了焦亡只能经 caspase 活化的定论，并现对经典免疫学教科书中“细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞发生凋亡”的认知进行了重要的补充。

这些研究证实细胞焦亡的最终效应蛋白为gasdermin家族成员。目前细胞焦亡已被重新定义为“gasdermin介导的程序性坏死性细胞死亡”。

邵峰院士团队的这些发现极大地推动了细胞焦亡在感染免疫、肿瘤免疫及炎性疾病中作用的认知，对于未来新药的研发具有重要意义。

2021年，邵峰院士和邓天敬博士创立了炎明生物，炎明生物基于邵峰实验室在天然免疫和细胞焦亡领域的领先发现，致力于开发炎症和肿瘤领域的全新机制小分子药物，以满足目前未被满足的临床需求。